L'Annonciation (vers 1475), 45 × 34,5 cm, huile sur bois, Galerie nationale de Sicile. L'Annonciation est un portrait d'une vivacité exceptionnelle ; on découvre à la lecture du titre qu'il s'agit d'une « Annonciation » sans ange, l'une des plus novatrices de l'histoire de l'art occidental. Marie est assise à son bureau dans sa chambre, et dans une composition triangulaire particulièrement rigoureuse, on ne voit que la Vierge Marie en train de lire, surprise par quelque chose venant de l'extérieur du tableau. Elle est entièrement recouverte d'un vieux manteau bleu-gris, ne laissant voir que le visage serein ; sous la lumière vive, elle paraît particulièrement vivante. Ses yeux innocents ne fixent pas le spectateur mais regardent légèrement vers l'extérieur. Sa main droite tient délicatement le manteau bleu entre ses doigts. Le plus remarquable est sa main gauche, légèrement levée, qui s'ouvre avec une conscience aiguë sous les effets de perspective et d'ombre et de lumière, indiquant joyeusement l'ange venu de l'extérieur. Cette scène poétique révèle un espace imaginaire extraordinaire, où cet ange extérieur constitue une expression sans précédent dans l'histoire de la peinture. Il n'est donc pas étonnant que l'historien de l'art Roberto Longhi ait dit avec sensibilité : « C'est la plus belle main que je connaisse dans l'art ». Il est notable que huit ans plus tard (1483), Léonard de Vinci représente également la main droite de la Vierge dans ses deux Vierges aux rochers avec cette même posture expressive. Est-ce une coïncidence ou une inspiration de de Messine ?